A série narra um futuro não muito distante nos Estados Unidos. A poluição ambiental, entre outros fatores gerados por humanos, reduziu a taxa de natalidade e levou ao regime totalitário de Gilead, no qual mulheres férteis são escravizadas sexualmente. Entre eles está June (Elisabeth Moss), uma mulher que perdeu tudo e que, ao longo das três temporadas anteriores, faz o impossível para salvar a si mesma e aos seus entes queridos iniciando uma revolução. Na quarta temporada de The Handmaid's Tale, June está de volta em sua luta contra Gilead como uma feroz líder rebelde. Mas os riscos que ela assumiu trazem novos, inesperados e perigosos desafios. Sua busca por justiça e vingança ameaça consumi-la e destruir os relacionamentos que ela mais ama.
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Além de Moss, temporada apresenta em seu elenco nomes como Joseph Fiennes, Yvonne Strahovski, Samira Wiley, Alexis Bledel, Ann Dowd, Max Minghella, Madeline Brewer, O-T Fagbenle, Amanda Brugel, Bradley Whitford e Sam Jaeger. A temporada tem produção executiva de Bruce Miller, Warren Littlefield, Elisabeth Moss, Daniel Wilson, Fran Sears, Eric Tuchman, Sheila Hockin, John Weber, Frank Siracusa, Kira Snyder e Yahlin Chang. A série é produzida pela MGM Television e distribuída internacionalmente pela MGM.
Os novos episódios vão ao ar a partir de 4 de novembro, às 21h30, com episódios inéditos que serão lançados semanalmente, toda quinta-feira no Paramount Network. No dia 23 de dezembro, o canal exibirá os dois últimos episódios da temporada em sequência.